Regulation of acute lung injury by the sympathetic nervous system and neuropeptide Y

Lex, Dennis; Hollert, Henner; Uhlig, Stefan

doi:10.18154/RWTH-2017-00783

Regulation of acute lung injury by the sympathetic nervous system and neuropeptide Y = Regulation des akuten Lungenversagens durch das sympathische Nervensystem und Neuropeptid Y

Lex, Dennis

2017

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von: Diplom-Biologe Dennis Lex

ImpressumAachen 2017

Umfang1 Online-Ressource (VIII Seiten, Seite 9-143) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2017

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Uhlig, Stefan (Thesis advisor) ; Hollert, Henner (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2017-01-10

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2017-007839
DOI: 10.18154/RWTH-2017-00783
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/682288/files/682288.pdf
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/682288/files/682288.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
ARDS (frei) ; acute respiratory distress syndrome (frei) ; ALI (frei) ; acute lung injury (frei) ; VILI (frei) ; ventilator-induced lung injury (frei) ; mechanical ventilation (frei) ; Beatmung (frei) ; Akutes Lungenversagen (frei) ; Hypoxemia (frei) ; Inflammation (frei) ; Entzündung (frei) ; Lunge (frei) ; Lung (frei) ; NPY (frei) ; Neuropeptide Y (frei) ; Influenza (frei) ; Pneumonia (frei) ; Y1 (frei) ; Y1R (frei) ; P/F-ratio (frei) ; Horowitz-Quotient (frei) ; Horovitz ratio (frei) ; two-hit model (frei) ; one-hit model (frei) ; acid instillation (frei) ; NPY-KO (frei) ; gene expression (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Das akute Atemnotsyndrom (acute respiratory distress syndrome; ARDS) ist ein lebensbedrohlicher Zustand. Da die Beatmungsstrategie für das Überleben von ARDS Patienten entscheidend ist, werden häufig experimentelle Modelle des beatmungs-induzierten Lungenschadens (ventilator-induced lung injury; VILI) verwendet. Die meisten VILI Modelle sind bisher nur unzureichend charakterisiert. Daher gibt es Bedarf an Modellen, die den Fokus auf die Oxygenierung, den bedeutendsten klinischen Aspekt von ARDS, legen und die gleichzeitig aussagekräftige, physiologisch relevante Parameter verwenden. Folglich war eines der Ziele ein experimentelles VILI Modell zu entwickeln, welches durch die ARDS-typische Hypoxämie gekennzeichnet und durch Entzündung gesteuert ist. Es zeigte sich, dass ein Lungenversagen zügig eintritt, sobald der maximale Atemwegsdruck 24 cmH2O überschreitet, begleitet von einer verminderten Lungendehnbarkeit, Hypoxämie und Ödembildung. Neben zahlreichen inflammatorischen Mediatoren, wurde auch Neuropeptid Y (NPY) verstärkt gebildet. Eine antiinflammatorische Behandlung mit Steroiden verminderte die Entzündung, verhinderte aber nicht den Lungenschaden, was für ein mechanisches Versagen der Lunge spricht. Darüber hinaus zeigt die aktuelle Studie, dass die Maximierung der Versuchsdauer von experimentellen Beatmungsprotokollen unerlässlich ist.Das sympathische Nervensystem (SNS) vermittelt seine Wirkung über die Neurotransmitter Noradrenalin, Adenosintriphosphat und NPY, die zusammen freigesetzt werden. Das SNS innerviert die Lunge und ist in verschiedene inflammatorische Prozesse involviert. Die meisten immunmodulatorischen Effekte von NPY werden über den Y1 Rezeptor vermittelt. Eines der Ziele dieser Arbeit war, die Rolle von NPY und seiner Rezeptoren beim ARDS aufzuklären. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Beatmung zusammen mit einem zweiten Insult (Säure) zu einer milden Entzündung mit erhöhten NPY Spiegeln führt. Die Gabe eines Y1-Rezeptor Agonisten führte zu einer verstärkten Entzündung und verschlechterten Lungenparametern. Vergleichbare Effekte wurden durch Gabe eines Rezeptor Antagonisten erzielt. Dies könnte durch vermehrte Signalübertragung über Y2/Y5 Rezeptoren verursacht werden und bedarf weiterer Forschung.Eine häufige Ursache für ARDS ist eine Influenza-Pneumonie. Folglich war ein weiteres Ziel, die Beteiligung von NPY in der Pathogenese von ARDS bei Influenza zu untersuchen. Dabei zeigten sich neben inflammatorischen Mediatoren auch erhöhte NPY-Spiegel. Knockout von NPY verbesserte signifikant das Überleben von Mäusen mit Influenza. Die Virus-Replikation war reduziert, während antivirale und antiinflammatorische Gene eine erhöhte Expression zeigten.Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass NPY bei inflammatorischen Prozessen in der Lunge aktiviert wird und eine essentielle regulatorische Rolle bei respiratorischen Infektionen hat.

The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a life-threatening medical condition caused by insults to the lung. Since ventilation strategies are critical for the outcome of ARDS patients, experimental models of ventilator-induced lung injury (VILI) are frequently used. Unfortunately, many models of VILI are poorly defined. There is a strong need for models, which focus on oxygenation, the most important clinical aspect of ARDS and also provide substantial information about relevant physiological parameters. Consequently, one aim was to develop an experimental VILI model that is characterised by ARDS-like hypoxemia and controlled by inflammation. This study shows that lung failure occurs rapidly once peak airway pressure exceeds 24 cmH2O and leads to diminished pulmonary compliance, hypoxemia and edema formation. Alongside several inflammatory mediators, neuropeptide Y (NPY) expression was strongly increased. Anti-inflammatory treatment with steroids attenuated inflammation, but did not prevent lung injury, strongly indicating a mechanical failure of the lung. Moreover, the present study demonstrates that maximising the duration of experimental ventilation protocols is crucial.The sympathetic nervous system (SNS) acts via the neurotransmitters norepinephrine, adenosine triphosphate and NPY, which are co-released. The SNS innervates the lung and is involved in different inflammatory processes. Most immune-modulatory effects of NPY are mediated by the Y1 receptor. One goal of the present study was to address the role of NPY and its receptor in ARDS. This thesis reports that ventilation together with a second insult (acid inspiration) is leading to a mild lung injury with increased levels of NPY. Administration of an Y1 receptor agonist is leading to increased pro-inflammatory mediators and deteriorated lung functions. Similar effects were obtained with an Y1 receptor antagonist. This could be due to increased signalling via the Y2/Y5 receptors and needs further research.A further common cause of ARDS is pneumonia induced by influenza virus infection. Therefore, the present study aimed to investigate the participation of NPY in the pathogenesis of ARDS caused by influenza virus. In summary, it was shown that besides well-known pro-inflammatory mediators pulmonary NPY levels were increased as well. Knockout of NPY significantly improved survival of mice infected with influenza viruses. Virus replication decreased while anti-viral and anti-inflammatory genes showed increased expression.Overall, this study demonstrates that NPY is activated in inflammatory processes in the lung and holds a crucial role in regulating respiratory infections.

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