Multiscale modeling of drug-induced toxicity in humans

Thiel, Christoph Werner Josef; Sáez Rodríguez, Julio; Blank, Lars Mathias

doi:36571

Multiscale modeling of drug-induced toxicity in humans

Thiel, Christoph Werner Josef^RWTH*

2017

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Master of Science Christoph Thiel

ImpressumAachen 2017

Umfang1 Online-Ressource (209 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2017

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Blank, Lars Mathias (Thesis advisor)^RWTH* ; Sáez Rodríguez, Julio (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2017-09-26

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2017-08645
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/706432/files/706432.pdf
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/706432/files/706432.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
PBPK modeling (frei) ; drug-induced toxicity (frei) ; multiscale modeling (frei) ; systems toxiclogy (frei) ; toxicogenomics (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Medikamententoxizität stellt ein schwerwiegendes Problem in der Medikamentenentwicklung und insbesonderein der klinischen Versorgung und im Gesundheitswesen dar. Obwohl in vitro-Experimentenützliche Informationen über die zugrundeliegenden Mechanismen der Medikamenten-induzierten Toxizitätliefern können, so fehlt es immer noch an Ansätzen, die solche in vitro-Erkenntnisse in eine Patientensituationübertragen. In dieser Arbeit wird ein neuer translationaler Ansatz präsentiert und indrei verschiedenen Studien erfolgreich angewendet, um den Beginn von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungenauf Patientenebene zu untersuchen. Die Multiskalenmodellierung ermöglicht dabei dieKopplung von in vitro-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen auf zellulärer Ebene mit zeitaufgelöstenMedikamentenkonzentrationen auf Organismusebene, um zelluläre Antworten als Folge von der Medikamentengabeverschiedener in vivo-Dosen vorherzusagen. Durch die Anwendung des entwickelten translationalenAnsatzes konnte Medikamenten-induzierte Toxizität in Menschen in drei Studien untersucht werden:(i) im Zuge einer Machbarkeitsstudie für akute und chronische Medikamentengabe von Azathioprin,(ii) in einer vergleichenden Analyse für fünfzehn hepatotoxische Substanzen mit Fokus auf der Medikamentengabevon therapeutischen und toxischen Dosen und (iii) für eine Kombinationstherapie bestehendaus Acetaminophen und Koffein. Der präsentierte translationale Ansatz kann zu nützlichem Wissen fürdie klinische Anwendung führen, welches aus in vitro-Experimenten gewonnen wurde, und dadurch zuder andauernden Diskussion des prädiktiven Wertes von präklinischer Forschung beitragen. Insgesamtliefern die hier gezeigten Ergebnisse neue Einblicke in Medikamenten-induzierte Toxizität in einem Patientenkontext,wodurch die Patientensicherheit während der Arzneimittelentwicklung verbessert werdenkann.

Drug toxicity poses a crucial problem in drug development and particularly in clinical care and in publichealth. Although in vitro experiments can obtain valuable information of the mechanisms underlyingdrug-induced toxicity, there is still a clear lack of approaches translating such in vitro findings into apatient situation. In this thesis, a novel translational approach is presented and is successfully applied inthree different studies to investigate the onset of adverse drug events at patient level. Here, multiscalemodeling enables the coupling of in vitro concentration-response relationships, at the cellular level, withdrug concentration-time profiles, at the organism level, to predict cellular responses following drug administrationof different doses in vivo. The application of the developed translational approach allowedstudying drug-induced toxicity in humans (i) for acute and chronic administration of azathioprine in aproof-of-concept study, (ii) for fifteen hepatotoxic drugs in a comparative manner focusing on drug administrationof therapeutic and toxic doses, and (iii) for a drug combination therapy of acetaminophenand caffeine. The presented translational approach may lead to useful knowledge for clinical applicationgained from in vitro experiments thereby contributing to the ongoing discussion of the predictive valueof preclinical research. Overall, the results shown here provide novel insights into drug-induced toxicitywithin a patient context and, thus, may improve patient safety in drug development.

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