Qualitätsorientierte Automatisierung für den kontinuierlichen Betrieb pharmazeutischer Tablettenproduktionsanlagen

Groß-Weege, Christopher Andreas; Abel, Dirk; Horn, Martin

doi:37899

Qualitätsorientierte Automatisierung für den kontinuierlichen Betrieb pharmazeutischer Tablettenproduktionsanlagen = Quality-oriented automation for the continuous operation of pharmaceutical tablet production plants

Groß-Weege, Christopher Andreas^RWTH*

2018 & 2019

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Christopher Andreas Groß-Weege

ImpressumAachen 2018

Umfang1 Online-Ressource (xiii, 136 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2018

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2019

Genehmigende Fakultät
Fak04

Hauptberichter/Gutachter
Abel, Dirk (Thesis advisor)^RWTH* ; Horn, Martin (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2018-12-05

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2019-00308
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/752936/files/752936.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl und Institut für Regelungstechnik (416610)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
pharmazeutische Tablettenproduktion (frei) ; model predictive control (frei) ; sensitivity analysis (frei) ; continuous manufacturing (frei) ; kontinuierliche Produktion (frei) ; pharmaceutical tablet production (frei) ; Sensitivitätsanalyse (frei) ; modellbasierte prädiktive Regelung (frei) ; quality by design (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 620

Kurzfassung
In der pharmazeutischen Industrie zeichnet sich derzeit ein tiefgreifender Wandel in der Produktion ab, der sowohl die Technologie als auch Verfahren der Qualitätssicherung betrifft: Die Produktionsbedingungen des Status quo sind geprägt von einem hohen regulativen Aufwand, der mit einer geringen Flexibilität der Betriebsführung einhergeht. Die Produktion erfolgt dabei im konventionellen Chargenbetrieb, der überwiegend erfahrungsbasiert geführt wird, daher einen geringen Grad an Automatisierung aufweist und einen höheren Aufwand manueller Einstellung und Prüfung erfordert. Angestrebt wird demgegenüber nun eine gänzlich kontinuierliche Produktionsweise. Dabei soll schon im Zuge der Entwicklung neuer Produktionstechnologien systematisch Prozessverständnis gewonnen und eingebracht werden, welches letztlich auch Fundament neuer Verfahren der Qualitätssicherung sein soll: Nicht mehr die starre Prozessführung mit manueller Stichprobenprüfung steht im Vordergrund, sondern Ziel ist die Sicherstellung kritischer Qualitätseigenschaften des Produkts schon mit der Gestaltung von Prozess und Betriebsstrategie, die wissensbasiert unter Verwendung geeigneter Automatisierungslösungen umgesetzt werden soll. Anbieter kontinuierlicher Produktionslösungen stehen dabei erstmals vor der Aufgabe, auch die Kopplung von Maschinen, die nunmehr simultan im Verbund arbeiten und nicht mehr nur individuell als abgeschlossene Einheiten, in der Automatisierung zu berücksichtigen. Die vorliegende Arbeit möchte begleitend zu den beschriebenen Umbrüchen einen wegbereitenden Beitrag zur Etablierung der benötigten automatisierungstechnischen Lösungen in der pharmazeutischen Industrie leisten. Ein wichtiges Ziel ist dabei die beispielhafte Anwendung und praxisnahe Demonstration automatisierungstechnischer Werkzeuge und Arbeitsweisen sowie das Aufzeigen perspektivischer Lösungsstrategien. Dazu widmet sich diese Arbeit zunächst der Entwicklung einer Automatisierungslösung für grundlegende Aufgaben bei der Betriebsführung einer kontinuierlichen Demonstrationsanlage. Das Anschauungsobjekt stellt eine modulare Lösung dar, die Maschinen verschiedener Hersteller mit Teils individuellen Automatisierungen zu verschiedenen Produktionsverfahren verknüpfen kann. Am Beispiel des Produktionsprozesses der Direktverpressung pharmazeutischer Tabletten wird die gesamte Werkzeugkette von der Modellbildung über die Identifikation und Validierung anhand von Messdaten bis zur simulationsgestützten Entwicklung und Erprobung von Beobachtungs- und Regelungsalgorithmen angewendet. Im Fokus steht dabei die Abbildung von Materialströmen, auf deren Basis die Synchronisation der Maschinen im Betrieb mit Hilfe einer modellbasierten prädiktiven Regelung erfolgen kann. In einem weiteren Kapitel wird dann aufgezeigt, welche Aufgaben darüber hinaus von der Automatisierung zu übernehmen sind, wenn die Qualität als Zielgröße mitberücksichtigt werden soll. Wesentliche Voraussetzung ist dabei Prozessverständnis, das in Form mathematischer Modelle den Zusammenhang von Materialeigenschaften, der Prozessführung und den Qualitätseigenschaften des Produkts beschreibt. Es wird ein Verfahren vorgestellt, mit dem eine Analyse solcher Modelle durchgeführt werden kann, um Betriebsbereiche zu identifizieren, in denen die Einhaltung von Qualitätsanforderungen sichergestellt ist. Daran anschließend wird die vorgestellte Methodik zur modellgestützten Synchronisation der Teilprozesse einer kontinuierlichen Produktionsanlage dergestalt angepasst, dass auch Modellwissen bezüglich der Produktqualität einbezogen werden kann, um den Prozess in Bezug auf damit zusammenhängende Ziele optimal zu betreiben. Die Arbeit schließt ab mit einer Demonstration der Anwendung der vorgestellten Verfahren für die Direktverpressung. Der wesentliche Beitrag dieser Arbeit ist damit die praktisch erprobte Optimalsteuerungslösung zur Synchronisation der Maschinen kontinuierlicher Produktionsanlagen in Kombination mit einer Methodik zur Sensitivitätsanalyse zugrundeliegender Modelle, die zur Optimierung sicherer Betriebsbereiche kritischer Eingangsgrößen (in Bezug auf Qualitätsanforderungen) sowie der optimalen Wahl nomineller Maschinenbetriebspunkte eingesetzt werden kann.

The pharmaceutical industry is currently facing profound changes in the production concerning its technology as well as the processes of quality assurance. The production conditions of the status quo are characterized by high regulatory efforts and low flexibility of the process control. The production is performed in the conventional batchmode, which is predominantly operated experience-based and thus with a low degree of automation, requiring a high level of manual adjustment and testing. In contrast to this, today’s efforts focus on the continuous production. Additionally, manufacturers are encouraged to systematically gather and make use of process understanding as early as during the development of novel production technologies, but also for the realization of new processes of quality assurance. In contrast to the conventional production with fixed operating points and manual testing, critical quality characteristics are now to be guaranteed with the proper design of processes and operating strategies, which are to be applied knowledge-based with the help of suitable automation solutions. For the first time, manufacturers of continuous production technology are facing the task to consider effects of the coupling of machines in the process automation, as from now on the sub-processes operate simultaneously in cooperation and not as individual units any more. This thesis is conceptualized as a pioneering contribution for the establishment of such automation solutions for the pharmaceutical industry. Therefore, a major aim is the exemplary application and practical demonstration of tools and solution strategies for the development of automation algorithms. For this purpose, the thesis focuses firstly on the development of an automation solution for basic tasks concerning the process control of a demonstration plant. The object of study features a modular concept that can connect machines of different manufacturers with individual process automations in order to realize different manufacturing processes. Using the example of the process of direct compaction of pharmaceutical tablets, the whole toolchain consisting of modeling, identification and validation with measurement data and simulation-based development and testing of observer and controller algorithms is applied. For this purpose, the description of material streams is focused first, as this is the basis for the synchronisation of the machines during operation which is realized by means of a model predictive controller. Furthermore it is shown which tasks can be performed by the automation system additionally, if product quality is to be taken into account as a target variable. A major precondition for this is process understanding, which is required in the form of mathematical models that describe the correlation of material properties, process control and the quality attributes of the product. A procedure is presented for the analysis of such models in order to identify operation regions that guarantee compliance with quality specifications. Subsequently, the presented methodology for the model-based synchronisation of sub-processes of a continuous production plant is adjusted such that modelled correlations with quality attributes can be taken into account to enable optimal control of the plant concerning quality-related objectives. The thesis concludes with a demonstration of the practical application of the presented methodologies for the production process of direct compaction. The main contribution of this thesis is the practically tested optimal control strategy for the synchronisation of the machines of a continuous production plant in combination with the methodology for the sensitivity analysis of the required models, which can be used to optimize safe operation regions of critical input variables (concerning quality attributes) and for the optimal choice of nominal operation points of the machines.

OpenAccess:
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