Expression and regulation of cold shock proteins in inflammatory kidney and liver diseases

Zhu, Cheng; Mertens, Peter René

doi:urn:nbn:de:hbz:82-opus-40043

Expression and regulation of cold shock proteins in inflammatory kidney and liver diseases = Expression und Regulation von Kälteschockproteinen in entzündlichen Nieren- und Lebererkrankungen

Zhu, Cheng (Author)

2012

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Cheng Zhu

ImpressumAachen : Publikationsserver der RWTH Aachen University 2012

Umfang106 S. : Ill., graph. Darst.

Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2012

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Mertens, Peter René (Thesis advisor)

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2012-03-21

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-opus-40043
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/82710/files/4004.pdf

Einrichtungen

Lehrstuhl für Innere Medizin (mit dem Schwerpunkt Nephrologie und Immunologie) (531020-2)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Proliferative kidney disease (Genormte SW) ; Entzündung (Genormte SW) ; Kälteschock-Proteine (Genormte SW) ; Nierenkrankheit (Genormte SW) ; Leberkrankheit (Genormte SW) ; Medizin (frei) ; Nierenerkrankung (frei) ; Lebererkrankung (frei) ; DbpA (frei) ; DbpB/YB-1 (frei) ; cold shock proteins (frei) ; cold-shock proteins (frei) ; inflammation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
Im Zusammenhang mit der Krebsentstehung haben Kälteschock-Proteine eine große Aufmerksamkeit aufgrund ihrer starken pro-mitogenischen Eigenschaften erlangt. Die Beteiligung des Kälteschock-Proteins DbpB/YB-1 bei entzündlichen Erkrankungen wurde erst kürzlich beschrieben und mit Hilfe experimenteller Modelle der mesangioproliferativen glomerulären Erkrankung und der fibrotischen Erkrankung der Leber nachgewiesen. Eine in dieser Studie untersuchte fundamentale Frage war, ob DbpA, ein weiteres Mitglied der Kälteschock-Protein-Familie, ebenfalls an mesangioproliferativen Erkrankungen beteiligt ist. Bisher wurde ein Einfluß von DbpA in der Zellproliferation und Differenzierung bei epithelialen Nierentubuluszellen beschrieben. In Biopsien von Patienten mit diagnostizierter mesangioproliferativer IgA oder Lupus Nephritis konnte eine profunde Steigerung der DbpA Proteinexpression innerhalb des mesangialen Kompartiments nachgewiesen werden, während im gesunden Nierengewebe DbpA überwiegend in vaskulären glatte Muskelzellen detektiert wurde. Die Ursache der Erhöhung der Expression von DbpA im mesangialen Kompartiment wurde daraufhin im Tiermodell der Anti-Thy1.1 Nephritis bei Ratten untersucht. Angesichts der Schlüsselrolle des PDGF-B-Signalweges bei mesangioproliferativer Erkrankung, wurde dieser durch Anwendung von PDGF-B neutralisierenden Aptameren und dem Inhibitor U0126 für den MAPK/Erk-Signalweg untersucht. Beide Anwendungen führten zur deutlichen Verminderung der DbpA Proteinmenge, während kontinuierliche PDGF-B Infusion die Erhöhung der DbpA Menge im mesangialen Kompartiment bei Ratten induzierte. In vitro Untersuchungen von humanen und Nager -Mesangialzellen bestätigten die PDGF-B stimulierende Wirkung auf die DbpA mRNA- und Protein-Expression. Es wurden drei Isoformen von DbpA bei verschiedenen Proteingrößen von 44 kDa, 50kDa und 55kDa detektiert, mit Präferenz der 44kDa Isoform. Weiterhin konnte eine Zeit- und Konzentrationsabhängige induzierte Sekretion von DbpA durch PDGF-B im Zellkulturmedium von Mesangialzellen nachgewiesen werden. Zusammenfassend ist festzustellen, dass DbpA ebenfalls eine Rolle bei mesangioproliferativen Erkrankungen spielt. Es konnte als Zielprotein im PDGF-B Signalweg nachgewiesen werden. Bei entzündlichen Lebererkrankungen konnten wir sowohl eine Erhöhung von DbpA sowie von DbpB/YB-1 beobachten, allerdings mit unterschiedlichen Expressionsmuster. Während aktivierte Makrophagen und Lebersternzellen als DbpA überexprimierende Zellen identifiziert wurden, konnte DbpB/YB-1 hauptsächlich in Leber-Epithelzellen nachgewiesen werden. Dies könnte darauf hindeuten, dass Kälteschock-Proteine unterschiedliche Rollen bei entzündlichen Lebererkrankungen erfüllen: DbpA hat einen Einfluß in der frühen Phase der Fibrogenese, während DbpB/YB-1 in die Leberregeneration und Re-Modellierung involviert zu sein scheint.

Cold shock proteins have attracted considerable attention in the context of carcinogenesis given their potent roles. The participation of cold shock protein DbpB/YB-1 in the course of inflammatory diseases has only recently been described and visualized in experimental models of mesangioproliferative glomerular disease and liver fibrotic diseases. The fundamental question addressed here is whether another prominent member of the cold shock protein family, DbpA, is also regulated in mesangioproliferative disease, although it has been primarily described as protein with activities in epithelial tubular cell proliferation and differentiation. Whereas in healthy kidney tissue DbpA protein was predominantly detected in vascular smooth muscle cells a profound up-regulation of DbpA protein expression within the mesangial compartment was evidenced in human kidney biopsies diagnosed with mesangioproliferative IgA or lupus nephritis. Such a mesangial up-regulation was recapitulated in an experimental model, the anti-Thy1.1 nephritis. Given the pivotal role of PDGF-B signaling in this disease two interventions were performed, that is the application of PDGF-B neutralizing aptamers and MAPK/Erk signaling inhibitor U0126. Both interventions resulted in markedly decreased DbpA expression. Conversely, continuous PDGF-B infusion induced DbpA expression predominantly within the mesangial compartment in rats. In vitro studies of human and rat mesangial cells confirmed the PDGF-B stimulatory effect at transcript and protein levels. Notably, DbpA protein isoforms exhibit sizes of 44, 50 and 55 kDa, with predominance of the 44 kDa isoform. Conditioned cell culture medium of mesangial cells also revealed that PDGF-B induced secretion of DbpA (p50) in a time- and concentration-dependent manner occurs. Taken together, cold shock protein DbpA represents a novel target of PDGF-B signaling in mesangioproliferative glomerular disease. In inflammatory liver diseases we observed both DbpA and DbpB/YB-1 up-regulation, however with different expression patterns. Whereas DbpA over-expressing cells were identified as activated macrophages and hepatic stellate cells, DbpB/YB-1 immunopositive cells were mainly hepatic epithelial cells. This may indicate differential roles that CSP fulfill in inflammatory liver diseases: DbpA may be functional in the early phases of fibrogenesis while DbpB/YB-1 may be involved in liver regeneration and re-modeling.

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