Optical imaging and immunohistological biomarkers to overcome obstacles in nanomedicine drug delivery to tumors and to the brain

May, Jan-Niklas; Maurer, Jochen; Lammers, Twan

doi:HT031376011

Optical imaging and immunohistological biomarkers to overcome obstacles in nanomedicine drug delivery to tumors and to the brain

May, Jan-Niklas^RWTH*

2025 & 2026

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Jan-Niklas May, M. SC. RWTH

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2025

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2025

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2026

Genehmigende Fakultät
Fak10

Hauptberichter/Gutachter
Lammers, Twan (Thesis advisor)^RWTH* ; Maurer, Jochen (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2025-12-01

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2026-00429
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/1024949/files/1024949.pdf

Einrichtungen

Institut und Lehrstuhl für Experimentelle Molekulare Bildgebung (811003-3 ; 924210)

Projekte

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
biomarker (frei) ; blood-brain barrier (frei) ; clinical translation (frei) ; imaging (frei) ; nanomedicine (frei) ; tumor accumulation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 610

Kurzfassung
In dieser Doktorarbeit wurde eine einfach anwendbare und allgemein verfügbare Methode entwickelt, mit der die Akkumulation von nanomedizinischen Wirkstoffträgern in Tumoren vorhergesagt werden kann. Durch immunohistologische Färbungen von Biopsien und dem Quantifizieren von Blutgefäßen und Makrophagen ist es möglich, Tumoren hinsichtlich ihrer Nanomedizinakkumulation zu unterscheiden, was das Potential hat, kostengünstig in klinischen Studien als Ein- bzw. Ausschlusskriterium genutzt werden kann. Dazu wurden zuerst in präklinischen Tumormodellen geeignete Biomarker untersucht und mit Blutgefäßen und Makrophagen ein Duo identifiziert, was im weiteren Verlauf sowohl in präklinischen Tumormodellen als auch auf Patientenmaterial - sowohl von Resektionen als auch von Biopsien - validiert wurde. Zudem wurden optische Bildgebungsmodalitäten genutzt, um den Transport fluoreszent markierter nanomedizinischer Wirkstoffträger in das Gehirn gesunder Mäuse zu untersuchen. Dabei wurde verglichen, inwieweit eine Öffnung der Blut-Hirn-Schranke mit Ultraschall und Mikrobläschen die Extravasation der Wirkstoffträger aus den Blutgefäßen in das Hirn möglich macht. Mittels Mikro- und Nanoskopie konnte ein größenabhängiger Effekt nachgewiesen werden, da kleinere, polymere Wirkstoffträger (10-20 nm) häufiger und tiefer aus den Blutgefäßen extra vasierten als die größeren Liposomen (100-120 nm). Bei der Entwicklung nanomedizinischer Wirkstoffträger zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems sollte somit auch die Größe berücksichtigt werden, wobei hier die Balance zwischen optimaler Verteilung in das Hirngewebe und ausreichender Wirkstoffbeladung gewahrt werden sollte. Die klinische Translation nanomedizinischer Wirkstoffträger könnte erfolgreicher verlaufen. Durch das Implementieren pragmatischer Protokolle zur Patientenstratifizierung oder das Anwenden von Methoden zur Öffnung der Blut-Hirn-Schranke kann dabei eine höhere Akkumulation nanomedizinischer Wirkstoffträger in dem (Hirn-)Tumorgewebe ermöglicht und Therapien verbessert werden.

Within this doctoral thesis, an easy implementable and broadly available method was developed to predict the accumulation of nanomedicines in tumors. By immunohistological staining of biopsies and quantifying blood vessels and macrophages, it is possible to differentiate tumors with regard to their nanomedicine accumulation, which has the potential to be used cost-effectively in clinical trials as an inclusion vs. exclusion criterion. To this end, suitable biomarkers were first investigated in preclinical tumor models and a duo was identified with blood vessels and macrophages, which was subsequently validated both in preclinical tumor models and on patient material - both from resections and biopsies. Additionally, optical imaging modalities were used to investigate the transport of fluorescently labeled nanocarriers into the brain of healthy mice. The extent to which the opening of the blood-brain barrier with ultrasound and microbubbles enables the extravasation of the drug delivery systems from the blood vessels into the brain was compared. Using micro- and nanoscopy, a size-dependent effect was demonstrated, as the smaller polymeric nanocarrier (10-20 nm) extravasated more frequently and more deeply from the blood vessels than the larger liposomes (100-120 nm). When developing nanomedicines for the treatment of diseases of the central nervous system, the size should therefore also be taken into account, whereby the balance between optimal distribution in the brain tissue and sufficient drug loading should be maintained. The clinical translation of nanomedicines could be more successful. By implementing pragmatic protocols for stratifying patients or using methods for opening the blood-brain barrier, a higher accumulation of nanomedicinal drug carriers in (brain) tumor tissue can be made possible and therapies improved.

OpenAccess:
PDF
(zusätzliche Dateien)