Overcoming hurdles in the development of chromatographic models

Jäpel, Ronald; Buyel, Johannes Felix; Blank, Lars M.

doi:HT030693848

Overcoming hurdles in the development of chromatographic models = Überwindung von Hürden bei der Entwicklung von Chromatographiemodellen

Jäpel, Ronald^RWTH*

2023 & 2024

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Ronald Colin Jäpel, M.Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2023

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2023

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University 2024

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Buyel, Johannes Felix (Thesis advisor)^RWTH* ; Blank, Lars M. (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2023-11-02

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2024-02968
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/981366/files/981366.pdf

Einrichtungen

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Bayesian optimization (frei) ; chromatography (frei) ; model calibration (frei) ; modelling (frei) ; simulation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Präparative Chromatographie wird in großem Umfang für die Reinigung von biopharmazeutischen Proteinen eingesetzt, kann aber bei der Produktion und Prozessentwicklung einen erheblichen Kosten- und Zeitfaktor darstellen. Diese Kosten und der Zeitaufwand können durch modellgestützte Optimierungen begrenzt werden, wodurch das experimentelle Screening auf die wichtigsten Betriebsbedingungen reduziert werden kann. Die Erstellung eines nützlichen chromatographischen Modells ist jedoch mit zahlreichen Herausforderungen verbunden, wie z. B. einem hohen Computerrechenaufwand während der Modellkalibrierung, einer hohen Variabilität innerhalb der experimentellen Datensätze und Diskrepanzen zwischen den Modellannahmen und den experimentellen Realitäten. Ziel dieser Arbeit ist es, den Prozess der Modellerstellung zu erleichtern, indem diese Herausforderungen untersucht und Verbesserungsmöglichkeiten angeboten werden. Die lange Berechnungszeit während der Modellkalibrierung wurde durch die Implementierung eines neuartigen Kalibrierungsalgorithmus auf der Grundlage der Bayes'schen Optimierung reduziert. Die Anpassung eines vollständigen Modellparametersatzes auf der Grundlage eines typischen experimentellen Datensatzes war mit dem neuen BayesOpt-Algorithmus ~10-mal schneller als mit dem Industriestandard-Algorithmus (Gradientenverfahren) unter Verwendung eines einzelnen CPU-Kerns (46 Minuten gegenüber 478 Minuten). Da der Kalibrierungsalgorithmus während der Modellerstellung vielfach durchgeführt werden muss, um verschiedene Modellannahmen und Setup-Optionen zu vergleichen, und dies oft auf einigen Datensätzen, stellt diese Beschleunigung eine signifikante und relevante Verbesserung der Zugänglichkeit von chromatographischen Modellen dar. Mithilfe dieses Kalibrierungsalgorithmus wurden Modelle für Ionenaustauschchromatographie auf der Grundlage mehrerer experimenteller Datensätze erstellt. Potenzielle Quellen für Modellfehler wurden aufgedeckt und Verbesserungsansätze wurden vorgeschlagen. Schließlich wurde eine Schlüsselannahme innerhalb eines Modells für Hydrophobe Interaktionschromatographie in Frage gestellt, da sie zu unrealistischen Modellvorhersagen führte. Es wurden zwei alternative Modelle vorgeschlagen, implementiert und anhand von in silico und experimentellen Datensätzen bewertet. Die neuen Modelle vermieden die unrealistischen Vorhersagen und übertrafen gleichzeitig das ursprüngliche Modell auf zwei von drei experimentellen Datensätzen. Zusammengenommen haben diese Fortschritte das Potential die Geschwindigkeit und die Erfolgswahrscheinlichkeit bei der Erstellung von Chromatographiemodellen erheblich zu verbessern.

Chromatography is widely used for the purification of biopharmaceutical proteins but can be a major cost driver and time factor during production and process development. Such costs and time requirements can be limited by the model-driven optimization of chromatographic separation, which reduces experimental screening to the most relevant operational conditions. However, the establishment of a useful chromatographic model poses multiple challenges, such as high computational demands during model calibration, high variability within the experimental datasets, and discrepancies between model assumptions and experimental realities. This thesis aims to ease the model establishing process by investigating these challenges and offering options for improvement. The long computation time during model calibration was reduced with the implementation of a novel calibration algorithm based on Bayesian optimization, called BayesOpt. The fitting of a complete model parameter set based on a typical experimental dataset was ~10-fold faster with the new BayesOpt than the industry standard gradient descent algorithm using a single CPU core (46 min vs 478 min). This drastically improved the model calibration workflow, during which the model calibration algorithm has to be run frequently, as multiple datasets have to be calibrated multiple times to compare different model assumptions and setup-options. Using this calibration algorithm, chromatographic models were created based on several experimental ion exchange chromatography datasets. Potential sources for model errors were discovered and mitigation strategies were suggested. Lastly, a key assumption within a model for hydrophobic interaction chromatography was challenged, as it led to unrealistic model predictions. Two alternative models were proposed, implemented, and evaluated on in silico and experimental datasets. The new models were found to have eliminated the unrealistic predictions while also outperforming the original model on two out of three experimental datasets. Together, these advancements can offer substantial increases for the speed and probability of success of setting up chromatographic models.

OpenAccess:
PDF
(zusätzliche Dateien)