Grubbs-Hoveyda type catalysts for olefin metathesis in aqueous media

Ingram, Aaron Alexander; Schwaneberg, Ulrich; Okuda, Jun

doi:10.18154/RWTH-2024-06479

Grubbs-Hoveyda type catalysts for olefin metathesis in aqueous media

Ingram, Aaron Alexander^RWTH*

2024

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Aaron Alexander Ingram, M.Sc.

ImpressumAachen : RWTH Aachen University 2024

Umfang1 Online-Ressource : Illustrationen

Dissertation, RWTH Aachen University, 2024

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
Okuda, Jun (Thesis advisor)^RWTH* ; Schwaneberg, Ulrich (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2024-03-01

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2024-06479
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/988913/files/988913.pdf

Einrichtungen

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 540

Kurzfassung
Olefinmetathese repräsentiert eine attraktive bioorthogonale Reaktion ohne natürliches Äquivalent, welche ein breites Anwendungsspektrum sowohl in der Katalyse als auch in Biochemie und Biomedizin bietet. Die meisten Arbeiten bezüglich wässriger Olefinmetathese mit Ruthenium basierten Katalysatoren stellen eine Solubilisation des Katalysators dar, nicht jedoch ein Tuning dessen Eigenschaften wie Reaktivität und Stabilität in wässrigen Medien. Zum jetzigen Zeitpunkt ist das Wissen über mechanistische Aspekte limitiert. In dieser Arbeit wurde der ungewöhnliche Ansatz des ausschließlichen Fokus auf Reaktionen in homogener wässriger Lösung gewählt mit dem Ziel einen tieferen Einblick in wässrige Olefinmetathese zu erhalten. Im ersten Teil wurde die Rolle der beiden Halid-Liganden in Grubbs-Hoveyda Typ II Katalysatoren am Beispiel des kommerziell erhältlichen AquaMet-Katalysators untersucht. Die Dibromido- und Diiodido-Derivate dieses Katalysators wurden synthetisiert und charakterisiert. Der Einfluss biologischer Puffer auf Grubbs-Hoveyda Typ II Katalysatoren kann begrenzt werden indem die Chlorid-Liganden mit Iodid-Liganden ausgetauscht werden. Die Diiodido-Komplexe werden im Vergleich zu den leichteren Halid-Derivaten wesentlich langsamer deaktiviert, jedoch im Gegenzug zu verringerter Aktivität. Es konnte gezeigt werden, dass Iodid-Substitution eine praktikable Method zur Erhöhung der Katalysatorstabilität nicht nur in Wasser darstellt. Kinetische und UV-vis spektroskopische Messungen konnten zeigen, dass unerwarteterweise der Dibromido-Komplex der schnellsten, aber auch instabilste Komplex ist. Eine weitere moderne zur Katalysatoroptimierung für wässrige Olefinmetathese ist das Design von Artifiziellen Metalloenzymen, welche durch die Konjugation von Katalysatoren an ein Proteingerüst erhalten werden. Das Protein bestimmt dabei maßgeblich die zweite Ligandenspähre. Im Zweiten Teil wurde die Halid-Substitution bei der Entwicklung von ArMs für Olefinmetathese auf Basis einer genetisch modifizierten Variante des β-Fassproteins Nitrobindin angewendet. In Analogie zum “freien” Katalysator konnte im Falle der Diiodido-Komplexe eine Verbesserung der Katalysatorstabilität beobachtet werden. Für die in eine hydrophobe Tasche gebundenen Komplexe war der Effekt der Iodid-Liganden stärker ausgeprägt. Der destabilisierende Effekt von Puffersalzen (und vermutlich auch anderen biologischen Additiven) wurde durch ein Abschirmen des Katalysators vermindert. Bromid-Substitution stellte sich aufgrund der schnellen Deaktivierung in Lösung während der ArM-Herstellung als weniger praktikabel dar.

With no native equivalent, olefin metathesis represents an attractive bioorthogonal reaction which offers a wide application scope both for catalysis as well as biochemistry and biomedicine. Most work regarding aqueous olefin metathesis with Ru-based olefin metathesis catalysts represent efforts of catalyst solubilization, but not a tuning of its properties such as reactivity and stability in aqueous media. To date, mechanistic knowledge about the catalyst behavior remains limited. In this thesis, efforts were made to gain a deeper insight into aqueous olefin metathesis by following the uncommon approach of focusing exclusively on reaction carried out in homogeneous aqueous solutions. In the first part, the role of the two halide ligands in Grubbs-Hoveyda II type catalysts was studied on the example of the commercially available AquaMet catalyst. The dibromido and diiodido derivatives of this catalyst were synthesized and characterized. The influence of biological buffers on the GHII type complexes on catalytic ring-closing metathesis in water can be reduced when the chloride ligands are replaced by iodide. The diiodide complexes are deactivated much slower when compared to the lighter halide analogues at the sacrifice of a lower activity. It was shown that iodide substitution represents a feasible method to improve the catalyst stability not only in organic solvents but also in water. Kinetic studies and UV-vis spectroscopy show that, against expectation, the dibromide complex is the fastest but also the least stable complex.Another recent approach for optimizing catalysts for aqueous olefin metathesis are the design of artificial metalloenzymes (ArMs) by conjugating the catalysts into protein scaffolds, thus tuning their second ligand sphere. In the second part, halide-substitution was applied to the development of an ArMs for olefin metathesis based on an engineered variant of the β-barrel protein nitrobindin. In analogy to the “free” catalyst, an improvement of the catalyst stability was observed when using diiodide substituted catalysts. For the catalysts anchored into a hydrophobic cavity, this effect on the stability was more pronounced. The destabilizing effect of buffers salts (and likely other biological additives) was reduced by “protecting” the catalyst. Bromide-substitution proved less feasible due the fast inactivation in solution during the ArM preparation.

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