Strategien und Elektrodendesign für die patientenindividuelle tumortherapeutische Anwendung der Elektroporation

Ritter, Andreas; Schnettler, Armin; Baumann, Martin

doi:36456

Strategien und Elektrodendesign für die patientenindividuelle tumortherapeutische Anwendung der Elektroporation = Strategies and electrode design for the patient-customized application of electroporation in tumor therapy

Ritter, Andreas

2017

Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Diplom-Ingenieur Andreas Ritter

ImpressumAachen 2017

Umfang1 Online-Ressource (ix, 199 Seiten) : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 2017

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University

Genehmigende Fakultät
Fak06

Hauptberichter/Gutachter
Schnettler, Armin (Thesis advisor)^RWTH* ; Baumann, Martin (Thesis advisor)^RWTH*

Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2017-05-03

Online
DOI: 10.18154/RWTH-2017-08074
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/699111/files/699111.pdf
URL: http://publications.rwth-aachen.de/record/699111/files/699111.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

Lehrstuhl und Institut für Hochspannungstechnik (614210)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Elektroporation (frei) ; Elektrochemotherapie (frei) ; Irreversible Elektroporation (frei) ; EP (frei) ; ECT (frei) ; iECT (frei) ; IRE (frei) ; Nanoknife (frei) ; Comsol (frei) ; CAD (frei) ; Simulation (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 621.3

Kurzfassung
Mit dem aus der Zellbiologie stammenden Verfahren der Elektroporation (EP) können im menschlichen Gewebe präzise definierte Volumina irreversibel zerstört oder reversibel zur gesteigerten Pharmakaaufnahme verändert werden. Darauf basierend wurden für die klinische Anwendung die tumortherapeutischen Verfahren Elektrochemotherapie (ECT) und Irreversible Elektroporation (IRE) entwickelt. Beide sind nicht-thermische und zugleich minimal-invasive Verfahren; sie stellen für Patienten, bei denen eine chirurgische Tumorresektion ausgeschlossen oder die systemische Therapie zu belastend ist, eine aussichtsreiche Behandlungsalternative dar. Für auf EP basierende klinische Verfahren werden im µs-Takt gepulste elektrische Felder mit Feldstärken bis zu mehreren kV/cm in unregelmäßig geformten Tumorgeometrien von typischerweise mehreren cm^3 Volumen generiert. Dafür werden Platten- oder Nadelelektroden am oder im Tumorgewebe platziert.In dieser Arbeit werden erstmals alle relevanten Komponenten (Feldwirkung auf Zell- und Gewebeebene, Elektrodendesign, HV-Pulserzeugung und klinischer Workflow) für die patientenindividuelle Anwendung der IRE und ECT integriert. Es werden verschiedene in-vitro-Modelle entwickelt, mit denen gezeigt wird, dass - entgegen der gängigen Literaturdarstellung - nicht nur Feldstärke und Pulsdauer, sondern auch Zelltyp und Stromfluss einen signifikanten Einfluss auf die Wirkung der EP haben. Weiterhin wird eine dreidimensionale, multipolare Elektrodenkonfiguration entwickelt und konstruiert, mit der künftig eine Kombinationstherapie aus IRE und ECT interstitiell an Lebertumoren angewendet werden kann. Mittels Computersimulationen wird die Feldverteilung vorab auf den Tumor des Patienten individuell abgestimmt. Dadurch können möglichst viele gesunde Gewebebereiche erhalten bleiben, und gleichzeitig alle Tumorzellen abgetötet werden. Dies steigert die Effektivität des Verfahrens und führt für den Patienten zu einer geringeren Belastungen.Die Simulation der elektrischen Feldverteilung und die objektive Bewertung der Feldwirkung im Gewebe anhand eines programmiertechnisch umgesetzten Gütemodells sind zentrale Bestandteile des konzipierten klinischen Workflows. Der Literaturstand der elektrischen Gewebeeigenschaften, deren Kenntnis für die korrekte Berechnung der Feldverteilung notwendig ist, wird dabei berücksichtigt und problematisiert. Um Versuchsreihen am Gewebe- und Tiermodell mit kontrollierten Pulsprotokollen durchführen zu können und dabei gleichzeitig die bei der humanen Anwendung der IRE geforderte EKG-Synchronisation zu gewährleisten, wird ein für Forschungszwecke prototypischer Elektroporator, bestehend aus Hochspannungsschaltung, EKG-Analyse und Benutzerinterface, entwickelt.Sowohl die vorliegenden Ergebnisse der Grundlagenforschung als auch die entwickelten Prototypen stoßen bei Fachkonferenzen auf großes Interesse. Aus der Sicht der Ingenieurwissenschaften ist die Machbarkeit dieser Therapieform mit den vorliegenden Ergebnissen nachgewiesen. Der voll funktionale Prototyp stellt dem Mediziner das Werkzeug zur Verfügung, die geplante Kombinationstherapie in vivo am Tumormodell zu erproben.

With about 220000 cancer-related deaths per year, malignant tumors are the second most common cause of death in Germany. In case of operability, surgical resection of the primary tumor and its metastases is the treatment of choice, but this option is only available for a minority of patients because of tumor spread and/or comorbidities.As an alternative to chemotherapy, various minimally invasive endovascular and percutaneous tumor treatments have gained clinical acceptance. Widespread treatments are percutanoeus thermal ablation procedures like radiofrequency ablation (RFA) or microwave ablation (MWA), both using different technologies to apply heat to destroy the tumor.Irreversible electroporation (IRE) and electrochemotherapy (ECT) are two new, innovative electroporation-based minimally-invasive therapies for the treatment of cancer. Combining non-thermal properties of IRE with local application of chemotherapy, ECT is an established treatment modality for superficial malignancies of the skin. Since the application of ECT in solid organs is a promising approach, this dissertation describes the development of a prototype applicator for ECT in solid organs.For a better understanding of the effects described above, an in vitro model for the medical application of IRE has been developed. Multiple studies made with this model provide information about the required amount of electric field strength to ensure absolute cell death in correlation to different cell lines.Using CAD design and FEM computer simulations, a complete new needle-shaped multipolar probe with telescopic electrodes for percutaneous image-guided IRE as well as ECT in solid organs has been developed. A fully functional prototype of the applicator contains four expandable hollow electrodes in a semicircular configuration used for both: interstitial injection of the chemotherapeutic agent and generation of the electric field.With the prototype it is possible to place five independent electrodes doing a single stitch only, which has major advantages for IRE (time of the intervention, accuracy, risk of needle tract seeding). Results of the first in vivo trials show an excellent accordance of simulated and measured ablation volumes. The promising results for ECT legitimate the redesign of an multipole electroporation system to vary tumor coverage per software, even after the electrodes were positioned. The prototype already covers this concept and a hard- and software design for this purpose is also included in this dissertation.To rate the direct effects, a Q factor model with weighting coefficients has been developed to optimize the geometric and electric parameters dispassionately. In clinical applications, this will enable the physician to adapt the desired ablation zone to the patient individual 3D tumor geometry. It is also possible, that an electroporator will correct small deviations in the intended location of each electrode, by adapting the potential of all electrodes individually.To conclude, an integrated workflow for a case-specific clinical application has been designed: Patient-customized electroporation therapy (PACET).

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